Titel (deu)

Die Rolle des FGF23-Signalwegs in der Pathogenese von renaler und cardialer Fibrose in einem chronischen Niereninsuffizienz-Modell in der Maus

Autor*in

Felix Valentin Kempf

Betreuer*in

Olena Andrukova

Reinhold Erben

Begutachter*in

Sabine Lagger

Beschreibung (deu)

Diplomarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2020

Beschreibung (deu)

Fibroblast-growth-factor-23 (FGF23) ist ein aus Knochen freigesetztes Hormon, welches durch erhöhte renale Phosphatausscheidung und einer verminderten Synthese von aktivem Vitamin D an der Regulierung des Phosphatserumspiegels maßgeblich beteiligt ist. Darüber hinaus erhöht FGF23 über eine Signalkaskade, in die unter anderem With-No-Lysin-Kinase-4 (WNK4) involviert ist, durch erhöhte Membranexpression von Na+:Cl—Cotransporter (NCC) und Transient-Rezeptor-Potential-Vannilloid-5 (TRPV5), die Natrium- und Kalziumreabsorption im distalen Tubulus der Nieren. Bei chronischer Niereninsuffizienz (CNI) kommt es durch Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) zu einem progressiven Anstieg der FGF23 Serumkonzentrationen, die dann bis zu einem Vielfachen über dem Normalniveau liegen können. Erhöhte FGF23 Serumkonzentrationen bei CNI führen zu einem erhöhten Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und korrelieren mit einer erhöhten Inzidenz und Prävalenz von linksventrikulärer Hypertrophie (LVH). Auf der anderen Seite sind CNI und LVH bei Patienten, die an Krankheiten leiden, welche durch primär chronisch erhöhte FGF23 Serumkonzentrationen charakterisiert sind, keine typischen Begleiterscheinungen. Daher ist es immer noch nicht vollständig geklärt, ob FGF23 einen Biomarker für eine entgleiste Phosphathomöostase darstellt oder ob es ein aktiver Modulator von pathologischen Prozessen bei der Progression von CNI ist. Des Weiteren gibt es Aufgrund kontroverser Daten Unklarheiten, ob und in welchem Zusammenhang erhöhte FGF23 Serumkonzentrationen und die Entstehung von LVH stehen. Wir konnten zeigen, dass in mit Picro-Sirius-Red gefärbten histologischen Präparaten, von Nieren und Herzen von Mäusen, in welchen zuvor durch 5/6 Nephrektomie (5/6 Nx) eine CNI induziert wurde, der Genotyp Fgf23-/-/VDRΔ/Δ signifikant geringere Kollagenniveaus gegenüber WT bedingte. Bezüglich VDRΔ/Δ Mäusen und WT Mäusen mit induzierter CNI war kein Unterschied im Kollagengehalt feststellbar. Dadurch konnten wir FGF23 als einen wesentlichen Faktor identifizieren, welcher die interstitielle Fibrosierung sowohl des Nierengewebes als auch des linken Ventrikels in einem Mausmodell der 5/6 Nx induzierten CNI vorantreibt.

Beschreibung (eng)

Fibroblast-growth-factor-23 (FGF23) is a bone-derived hormone causing an augmented renal phosphate excretion and the suppression of the synthesis of active vitamin D in the kidney. Therefore, it is a major regulator of the phosphate homeostasis. In distal renal tubules, FGF23 activates a with-no-lysin-kinase-4 (WNK4) signalling pathway leading to an augmented membrane expression of Na+:Cl—cotransporter (NCC) and transient-receptor-potential-vannilloid-5 (TRPV5) and therefore to an increased urinary sodium and calcium retention. In chronic kidney disease (CKD) the decrease in glomerular filtration rate (GFR) leads to a progressive accumulation of FGF23. In the process of CKD FGF23 can reach several-fold higher serum levels as in physiological circumstances. Increased FGF23 serum levels are correlate positively with higher risk of cardiovascular diseases and higher incidence and prevalence of left ventricular hypertrophy (LVH). In contrast, CKD and LVH are not common findings in diseases which are characterised by primary chronically elevated FGF23 levels. Therefore, it is still uncertain whether FGF23 is just a biomarker of an inadequate phosphate homeostasis or a modulator of pathological processes during the progression of CKD. Furthermore, there are controversial data describing the role of FGF23 in the development of LVH. This study reveals that the genotype Fgf23-/-/VDRΔ/Δ leads to a significant reduced renal and cardiac fibrosis compared to WT mice with 5/6 nephrectomy (5/6 Nx) -induced CKD. To measure the collagen levels, heart and kidney slices from mice were stained with picrosirius red. The amount of collagen was shown to be equal between VDRΔ/Δ and WT mice with induced CKD. Thus, FGF23 was identified as an essential factor promoting the interstitial fibrosis of renal and left ventricular cardiac tissue in a mouse model with 5/6 Nx-induced CKD.

Sprache des Objekts

Deutsch

Datum

2020

Rechte

© Alle Rechte vorbehalten

Mitglied in der/den Collection(s) (2)