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The role of AP-1 transcription factor c-JUN in prostate cancer
Roman Ziegler
Gottfried Brem
Master thesis - University of Veterinary Medicine Vienna - 2020
Prostate cancer (PCa) is the second most common diagnosed cancer and the fifth leading cause of cancer related deaths in men. Therefore, PCa represents a significant public health issue. A common practice for early detection of PCa is the screening for prostate specific antigen (PSA) in healthy men. However, increased PSA levels are not specific to PCa and also result from benign tumors or inflammation. This frequently leads to overdiagnosis and overtreatment. As a consequence, more reliable biomarkers are required for improved diagnosis and treatment of PCa patients. AP-1 transcription factors are upregulated in a variety of cancers and are historically considered as tumor-promoters. However, more recent studies showed that AP-1 transcription factors also act in a tumor-suppressive manner. For example, the JUN family member JUNB has been described as a tumor-suppressor in human PCa. We similarly found a correlation between low c-JUN mRNA levels and bad prognosis in publicly available RNA-seq datasets from human PCa patients. Such a potential tumor-suppressive function defies the stigma of c-JUN being a proto-oncogene. In this work, we address the question how c-JUN might suppress prostate tumorigenesis. To investigate the molecular functions of c-Jun in PCa, we utilized an established Pten deficient PCa mouse model. By breeding floxed c-Jun alleles into this tumor model, we generated Pten/c-Jun double knockout (KO) mice. We detected increased tumor size and decreased overall survival in Pten/c-Jun KO compared to regular Pten KO mice supporting our hypothesis of c-Jun suppressing prostate tumorigenesis. Interestingly, in Pten KO mice c-Jun expression was upregulated compared to wild type mice pointing toward an important regulative role of c-Jun in Pten-loss mediated PCa. Our further research suggested that loss of c-JUN has no direct effect on classical cleaved-caspase 3 mediated apoptosis or proliferation. However, we detected a mild deregulation of cellular senescence which needs to be explored further beyond the scope of this thesis. Furthermore, our findings suggest that c-JUN regulates the immune response during prostate tumorigenesis. In summary, we propose that c-JUN is a tumor-suppressor of PCa and fulfills this role by regulation of multiple tumorigenesis related pathways.
Masterarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2020
Das Prostatakarzinom (PCa) ist die zweithäufigste Krebsart bei Männern und die fünft-häufigste krebsbedingte Todesart. Früherkennungstests sollten diesem Problem der öffentlichen Gesundheit entgegenwirken. Der Bluttest für das prostata-spezifische Antigen (PSA) wird routinemäßig bei Vorsorgeuntersuchungen von gesunden Männern eingesetzt. Da aber erhöhte PSA Werte auch bei Infekten und benignen Tumoren gemessen werden können, führt der PSA Test in vielen Fällen zu einer falsch positiven Diagnose und darauffolgend zu unnötigen Behandlungen. Dieses Problem verdeutlich, dass die Erforschung neuer PCa Biomarker nötig ist, um PCa Diagnosis zu verbessern. Obwohl die Familie der AP-1 Transkriptionsfaktoren durch ihre Hochregulierung in unterschiedlichen Krebserkrankungen häufig als Onkogene bezeichnet wurden, haben in vergangenen Jahren Studien zunehmend AP-1 Transkriptionsfaktoren auch mit tumorsuppressiven Eigenschaften in Verbindung gebracht. Zum Beispiel wurde JUNB als Tumorsuppressor in Prostatakrebs identifiziert. Durch Auswertung von öffentlich-zugänglichen RNA-seq Datensätzen konnten wir ebenfalls für c-JUN eine Korrelation zwischen niedriger mRNA Expression und verschlechterter Prognosis von humanen Patienten feststellen. Historisch wurde c-JUN primär als Proto-Onkogen klassifiziert und derartige Regulative Eigenschaften auf Prostatakrebsentwicklung wurden bisher noch nicht beschrieben. In dieser Arbeit möchten wir die Mechanismen behandeln durch die c-JUN diese Regulation bewirkt. Um den Einfluss von c-Jun auf Prostatakrebsentwicklung zu testen, kreuzten wir einen Mausstamm mit gefloxtem c-Jun Allel mit einem Pten defizienten (KO) Prostatakrebsmausmodell. Pten/c-Jun KO-Mäuse zeigten verglichen mit regulären Pten KO-Mäusen signifikant vergrößerte Prostatatumore und eine signifikant verkürzte durchschnittliche Lebensspanne. Diese Ergebnisse lassen drauf schließen, dass c-Jun sich in murinem PCa als Tumorsuppressor verhält. Außerdem deutet erhöhte c-Jun Expression in Pten KO-Mäusen verglichen mit Wildtypmäusen auf eine erhöhte Aktivierung von c-Jun in Prostatatumoren hin. Unsere Experimente konnten eine Regulation von traditioneller Caspase 3 vermittelter Apoptose durch c-JUN ausschließen. Wir beobachteten eine milde Deregulation von Seneszenz in Pten/c-Jun KO-Mäusen, dieser regulative Effekt muss aber noch weiter untersucht werden. Zusätzlich konnten wir einen regulativen Effekt von c-JUN auf die Krebs-Immunantwort feststellen. Wir möchten hiermit c-JUN als Prostatakrebs Tumorsuppressor vorstellen, der fähig ist eine Vielzahl von Krebssignalwegen zu regulieren.
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2020
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