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Tenascin-C influences vascular dysfunction after myocardial infarction in mice
Lukas Weber
Veronika Sexl
Patrick Michael Pilz
Bruno Podesser
Diploma thesis - University of Veterinary Medicine Vienna - 2020
Background: Myocardial infarction (MI) is the result of a coronary artery occlusion and accounts for the highest number of deaths worldwide. The activation of the local and systemic renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) post MI is considered to play an important role in adverse cardiovascular remodeling. In addition, the extracellular matrix protein tenascin-C (TNC), was shown to be upregulated by angiotensin II in cardiomyocytes. This study aims to further investigate the crosstalk of TNC and the RAAS post MI as well as the role of TNC upregulation in vascular reactivity post MI.
Methods: Permanent ligation of the left anterior descending coronary artery was performed in male wildtype (WT) and TNC knockout (KO) mice to induce MI. Animals were sacrificed either one- or seven-days post MI, then lung, serum and parts of the thoracic aorta were taken for further analyses. Additionally, one group of WT mice was treated with TNC siRNA four days post MI to reduce TNC upregulation. Vascular reactivity was assessed in aortic ring segments using a wire myograph. In addition, TNC serum levels were measured using an ELISA kit and the activity of angiotensin-converting enzyme (ACE) was determined in lung and serum using a kinetic fluorescence assay.
Results: Contractile function in isolated aortic rings in exposure to the alpha 1 agonist phenylephrine was significantly higher in TNC KO mice compared to WT animals seven days post MI. TNC serum levels were significantly increased in WT mice one day post MI in comparison to non-infarcted control animals and high levels were maintained even seven days post MI. Finally, a trend of lower ACE activity in lungs of TNC KO mice could be found.
Conclusion: Lack of TNC preserves vascular contractile function. This indicates that TNC might play a pivotal role in vascular dysfunction post MI. Infarcted TNC KO mice also showed a tendency to lower ACE activity in lung tissue samples. These preliminary results further point out that TNC might be an important driver of post MI cardiac and vascular remodeling via a mechanism affecting ACE activity.
Diplomarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2021
Hintergrund: Der Myokardinfarkt (MI) als fatale Folge einer koronaren Gefäßerkrankung ist die häufigste Todesursache weltweit. Es konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des lokalen und systemischen Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS) eine entscheidende Rolle im adversen kardiovaskulären Remodeling nach MI spielt. Weiters wurde gezeigt, dass das extrazelluläre Matrixprotein Tenascin-C (TNC) in Anwesenheit von Angiotensin II hochreguliert wird. Unsere Studie zielte darauf ab, den Zusammenhang zwischen TNC und dem RAAS im Gefäßsystem nach MI weiter zu erforschen.
Methoden: Mittels permanenter Ligatur des Ramus interventricularis anterior der linken Koronararterie wurde in TNC Knockout- (KO) und Wildtyp- (WT) Mäusen ein MI induziert. Einen bzw. sieben Tage post MI wurden die Tiere sakrifiziert und Lungen, Serum sowie Anteile der thorakalen Aorta für weiterführende Untersuchungen entnommen. Zusätzlich wurde eine Gruppe von WT-Mäusen vier Tage post MI mit TNC-siRNA behandelt, um ein Knockdown der TNC Genexpression auszulösen. Die vaskuläre Reaktivität wurde durch Myograph-Messungen von Ringsegmenten der Aorta analysiert. TNC-Serumkonzentrationen wurden mittels ELISA-Kit bestimmt. Die Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) als Teil des RAAS, wurde anhand von kinetischen Fluoreszenzmessungen evaluiert.
Ergebnisse: Die kontraktile Funktion der Aorta in Zusammenhang mit dem alpha 1 Agonisten Phenylephrin war sieben Tage post MI signifikant besser in TNC KO-Tieren verglichen mit WT-Tieren. TNC-Serumkonzentrationen waren in WT-Mäusen bereits einen Tag post MI signifikant erhöht im Vergleich zu nicht-operierten Kontrolltieren und erhöhte TNC-Levels konnten auch noch sieben Tage post MI festgestellt werden. Außerdem zeigten TNC KO-Mäuse einen Trend zu niedrigerer pulmonaler ACE-Aktivität sieben Tage post MI.
Conclusio: Die Abwesenheit von TNC erhält die Kontraktionsfähigkeit von Aortensegmenten post MI. Dies lässt vermuten, dass TNC das vaskuläre Remodeling nach MI beeinflusst. Außerdem zeigten TNC KO Mäuse post MI einen Trend zu niedrigerer pulmonaler ACE-Aktivität. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TNC das kardiovaskuläre Remodeling nach MI durch eine Aktivierung des RAAS vorantreiben könnte.
Englisch
2020
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