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Investigating the tumor microenvironment of liver metastases
Laura Hermann
Sabine Lagger
Natalie Geyer
Ingrid Walter
Masterarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2023
Die Diagnose von Lebermetastasen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren wie Bauchspeicheldrüsen- oder Dickdarmkrebs führt zu einer erheblichen Verschlechterung der Überlebensprognose. Histologisch wurden hauptsächlich zwei Wachstumsmuster von Lebermetastasen beschrieben: „Replacement“ und „Encapsulated“. Aggressive "Replacement"-Metastasen zeigen direkten Zellkontakt zwischen Hepatozyten und Tumorzellen. "Encapsulated"-Metastasen sind von einer fibrotischen Kapsel umgeben. Das „Encapsulated“ Wachstumsmuster ist mit einer besseren Überlebensrate assoziiert. Ziel unserer Studie war es, die Tumor-Mikroumgebung in Lebermetastasen von Bauchspeicheldrüsen- und Darmkrebs zu untersuchen. Mittels Multiplex-RNA-in-situ-Hybridisierung konnten wir eine zonale Expression der fibrotischen Markergene COL1A1, DCN, FN1, PDGFRA in der Kapsel von kolorektalen Lebermetastasen (KRLM) zeigen. In einer klinischen Kohorte von 263 KRLM Patienten war eine präoperative Chemotherapie mit einem höheren Anteil vom „Encapsulated“-Wachstumsmuster verbunden. Wir konnten diese Ergebnisse in einem Mausmodell bestätigen. Des Weiteren haben wir Phosphorylierung von Stat3 (pStat3) im perimetastatischen Lebergewebe von murinen Lebermetastasen gezeigt, was auf Aktivierung des IL-6/JAK/STAT3-Signalweges hinweist. Unerwarteterweise hatte die Behandlung von Mäusen mit IL-6 blockierenden Antikörpern keinen Einfluss auf das pStat3-Signal in der perimetastatischen Leber. Im weiteren Verlauf haben ich ein Co-Kultur-System etabliert, mit dem zelluläre Interaktionen zwischen Hepatozyten und Tumorzellen untersucht werden können. Vorläufige Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Vorhandensein von Tumorzellen allein keine Apoptose in benachbarten Hepatozyten auslöst. Zusammenfassend gewannen wir neue Erkenntnisse zur Kapselbildung bei weniger aggressiven Lebermetastasen und zeigten, dass Lebermetastasen vom "Replacement"-Typ durch eine Aktivierung von STAT3 im perimetastatischen Lebergewebe gekennzeichnet sind. Unsere Ergebnisse liefern Einblicke in die komplexe Tumormikroumgebung von Lebermetastasen gastrointestinaler Tumore.
Master thesis - University of Veterinary Medicine Vienna - 2023
The diagnosis of liver metastases dramatically worsens prognosis in patients with gastrointestinal cancer. Histologically, two major growth pattern of liver metastases were described: replacement and encapsulated. Replacement-type metastases are characterized by direct contact between hepatocytes and tumor cells. In encapsulated metastases a fibrotic capsule separates the liver from the tumor. Importantly, encapsulated metastases are linked to improved survival. Our study explored the role of the tumor microenvironment in pancreatic and colorectal cancer liver metastases (PCLM and CRLM, respectively). We used multiplex RNA in situ hybridization to characterize the distribution of stromal cells within the capsule of encapsulated CRLM. The results revealed a zonal expression of the fibrotic marker genes COL1A1, DCN, FN1 and PDGFRA. In a CRLM cohort including 263 patients pre-operative chemotherapy treatment was associated with a higher degree of encapsulation. Similarly, we show that chemotherapy induces capsule formation in murine CRLM. In murine replacement-type liver metastases, we detected Stat3 phosphorylation (pStat3) at the invasion front, suggesting activation of the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis. Unexpectedly, treatment with IL-6 blocking antibodies did not affect the pStat3 signal. I further established a co-culture system combining hepatocytes and pancreatic cancer cells. Preliminary data indicate that tumor cell addition alone does not induce apoptosis in neighbouring hepatocytes in vitro. Together, we gave new insights into the process of capsule formation in encapsulated liver metastases and provided evidence that STAT3 signaling is activated in the perimetastatic liver of replacement-type. In summary, our findings provide insights into the complex tumor microenvironment of liver metastases.
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2023
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