Diplomarbeit - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2020

Das Melanom ist ein von Melanozyten ausgehender Tumor, der sowohl beim Hund als auch beim Menschen durch hohe Malignität, frühes invasives Wachstum und Resistenz gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung gekennzeichnet sein kann. Angesichts der weltweit steigenden Inzidenz des humanen Melanoms und eingeschränkten Therapiemöglichkeiten hat die Entwicklung verbesserter therapeutischer Vorgangsweisen an Bedeutung gewonnen. Dabei haben sich vor allem immuntherapeutische Ansätze als vielversprechend herausgestellt. Da spezifisch das orale kanine Melanom in vielerlei Hinsicht stark dem humanen Schleimhautmelanom ähnelt, stellt der Hund in diesem Zusammenhang ein gut geeignetes präklinisches Modell für den Menschen dar. Diese Diplomarbeit gibt einen Überblick darüber, auf welche Weise humane und kanine Melanome mit dem Immunsystem interagieren und dieses ihren Bedürfnissen anpassen können. Um vom Immunsystem unentdeckt zu bleiben, reduzieren Melanomzellen ihre Immunogenität. Sie drosseln dazu beispielsweise die Expression tumorassoziierter Antigene oder verändern die Expression von MHC I- und MHC II-Molekülen. Zugleich jedoch nützt das bei Tumoren herrschende inflammatorische Umfeld dem Melanomwachstum. Indem das Immunsystem versucht, Tumorzellen zu zerstören, kommt es zur Selektion besonders resistenter Tumorzellen. Auch die in der Mikroumgebung des Melanoms vorhandenen Zellen und nicht-zelluläre, soluble Moleküle wie Zytokine, Chemokine, Mediatoren und Wachstumsfaktoren beeinflussen die Tumorprogression, da sie unter anderem Angiogenese und invasives Wachstum fördern und somit Wegbereiter für die Metastasierung sind. Melanomzellen supprimieren auch selbst die Funktion des Immunsystems. Dies erreichen sie zum Beispiel, indem sie die Akkumulation immunsuppressiv wirkender Zellen fördern. So befinden sich in der Tumorumgebung regulatorische T-Zellen und regulatorische myeloide Zellen in großer Zahl. Proliferation und Aktivität von Zellen mit Antitumoreigenschaften werden hingegen gehemmt. Dies betrifft beispielsweise zytotoxische T-Zellen, Natürliche Killerzellen und Dendritische Zellen. Tumorassoziierte Makrophagen und tumorassoziierte Neutrophile Granulozyten verändern außerdem ihre Polarisation, wodurch sie Eigenschaften entwickeln, die dem Tumorwachstum dienen. Während die Immunbiologie des humanen Melanoms zu großen Teilen bereits ausführlich untersucht wurde, sind zum kaninen Melanom vergleichsweise wenige Informationen vorhanden. Eine genauere Kenntnis der Immunbiologie des kaninen Melanoms würde eine gezieltere Entwicklung von Immuntherapien sowie eine verbesserte Verwendbarkeit von Hunden als präklinisches Modell ermöglichen und somit sowohl der Veterinär- als auch der Humanonkologie dienen.

Melanoma is a tumor originating from melanocytes. In both dogs und humans, it is characterized by early invasive growth, high malignancy und resistance to chemotherapy und radiation. In view of the increasing incidence of human melanoma worldwide und the limited therapeutic options, the development of alternative therapeutic methods has become increasingly important. In particular, immunotherapy seems to be a promising approach. Since notably canine mucosal melanoma is highly similar to human mucosal melanoma, naturally affected dogs represent a well-suited preclinical model for human patients. This master thesis provides an overview on how human und canine melanoma modulate the immune system to create optimal conditions for their growth. In order to remain undetected by the immune system, melanoma cells reduce their immunogenicity. To this aim, they down-regulate for example the expression of tumor-associated antigens, und the expression of antigen-presenting MHC I und MHC II molecules. At the same time, melanomas benefit from the inflammatory conditions characterizing the tumor microenvironment. When the immune system tries to destroy tumor cells, particularly resistant tumor cells survive und are able to further proliferate. Cells as well as soluble components such as cytokines, chemokines, mediators und growth factors present in the melanoma microenvironment also influence tumor progression, since they act as immunosuppressants und promote angiogenesis und invasive growth, thus facilitatating the development of distant metastases. Melanoma cells themselves also suppress the function of the immune system. They achieve this for example by triggering the accumulation of immunosuppressive cells. As a consequence, there are large numbers of regulatory T cells und regulatory myeloid cells in the tumor environment. In contrast, proliferation und activity of cells with antitumor properties are inhibited. This applies, for example, to cytotoxic T cells, natural killer cells und dendritic cells. Tumor-associated macrophages und tumor-associated neutrophil granulocytes also change their polarization, which leads to the development of properties that support tumor growth. While many aspects of the immunobiology of human melanoma have been extensively investigated, less information is available on canine melanoma. A more precise knowledge of the immunobiology of canine melanoma would serve the more targeted development of immunotherapies und the improved use of canine melanoma patients as a preclinical model for human medicine.

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88 Seiten