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Title (eng)
Progressing towards better translatability in in vitro tendinopathy models
Author
Michele Fenu
Degree supervisor
Florien Jenner
Degree supervisor
Christopher Gerner
Degree supervisor
Iris Gerner
Description (eng)
Dissertation - University of Veterinary Medicine Vienna - 2023
Abstract (eng)
Tendinopathies are debilitating overuse injuries and the most common musculoskeletal complaints leading patients to seek medical attention. Despite substantial research efforts, no disease-modifying therapy has made its way to the clinics, serving as a prominent example of the translational challenges in research and underscoring the difficulties in bridging the gap between findings in vitro studies, animal models and their applicability to human clinical treatments. The translation hurdles arise from many factors, with the lack of fit-for-purpose animal models prime among them. The choice of animal models is often based on availability, practicality, and cost rat her than the models' ability to mimic disease pathogenesis accurately. Moreover, often these animal models lack comprehensive validation further limiting their applicability. In order to mimic the complexity of tendinopathies models should replicate the pathomechanical mechanisms, inflammatory response, immune reaction, and impaired biomechanics, which represents a significant challenge. Addressing these issues requires the development of more refined and accurate in vitro models that can better capture the multifaceted nature of these diseases. Therefore, this thesis aims to establish novel technologies and comparative frameworks for in vitro modeling of wound healing and tendinopathies. The overarching goal is to create a more accurate representation of the in vivo situation, aligning with the 3R principle (Replacement, Reduction, and Refinement) to minimize the use of animals in research. To this end, the research presented in this thesis pursues two primary objectives: The first objective was to develop a standardized, reproducible method to replicate wound healing invitro. The novel magnetic scratch method promises improved repeatability, reproducibility, and precise geometric control, surpassing existing techniques such as pipette scratch assays. Simulating a wound-healing environment with damaged and dead cells while maintaining high standardization of the gap facilitates fundament al biology studies and drug screening. The second objective was to explore species-specific variations in musculoskeletal animal models, specifically comparing the inflammatory responses of tenocytes from various model species to humans. This research provides insights into the potential impact of these differences on translational outcomes. While no single animal model perfectly mirrors the human cells, this work contributes to our understanding of musculoskeletal pathologies and species-specific differences. This work holds promise for investigating various biological phenomena, enhancing our understanding of mechano transduction pathways, cellular responses to mechanical cues, t issue engineering, and related fields. While challenges persist, this research is part of a broader effort to enhance translational potential, scientific rigor, and ethical considerations in biomedical investigations.
Description (deu)
Dissertation - Veterinärmedizinische Universität Wien - 2023
Abstract (deu)
Tendinopathien sind überlastungsbedingte Verletzungen und die häufigsten muskuloskelettalen Beschwerden, die Patienten dazu veranlassen, einen Arzt aufzusuchen. Trotz erheblicher Forschungsanstrengungen hat noch keine krankheitsmodifizierende Therapie den Weg in die Kliniken gefunden. Dies ist ein eindrückliches Beispiel für die translationalen Herausforderungen in der Forschung und unterstreicht die Schwierigkeiten bei der Überbrückung der Kluft zwischen den Ergebnissen von ln-vitro-Studien, Tiermodellen und ihrer Anwendbarkeit auf klinische Behandlungen beim Menschen. Die Hürden für die Umsetzung ergeben sich aus vielen Faktoren, wobei der Mangel an zweckmäßigen Tiermodellen an erster Stelle zu nennen ist. Die Auswahl von Tiermodellen basiert häufig auf Verfügbarkeit, Praktikabilität und Kosten und nicht auf der Fähigkeit der Modelle, die Pathogenese von Krankheiten genau zu reproduzieren. Die Komplexität menschlicher Krankheiten, die pathomechanische Mechanismen, Entzündungsreaktionen, Immunreaktionen und Biomechanik umfasst, stellt jedoch eine große Herausforderung dar, und häufig fehlt es an validierten Tiermodellen. Um diese Probleme zu lösen, müssen angepasste und genauere ln-vitro-Modelle entwickelt werden, die die Vielschichtigkeit dieser Krankheiten besser erfassen können. In dieser Arbeit sollen daher neue Technologien und vergleichende Rahmenbedingungen für die lnvitro-Modellierung von Wundheilung und Tendinopathien entwickelt werden. Das übergeordnete Zielbesteht darin, eine genauere Darstellung der ln-vivo-Situation zu schaffen und dabei das 3R-Prinzip (Replacement, Reduction und Refinement) zu befolgen, um den Einsatz von Tieren in der Forschung zu minimieren. Zu diesem Zweck verfolgt die in dieser Arbeit vorgestellte Forschung zwei Hauptziele: Das erste Ziel war die Entwicklung einer standardisierten, reproduzierbaren Methode zur lmmitation der Wundheilung in vitro. Die neuartige magnetische Scratch-Methode verspricht eine verbesserte Wiederholbarkeit, Reproduzierbarkeit und präzise geometrische Kontrolle und übertrifft damit bestehende Techniken wie Pipetten-Scratch-Assays. Die Simulation einer Wundheilungsumgebung mit geschädigten und abgestorbenen Zellen unter Beibehaltung einer hohen Standardisierung des Spalts verbessert biologische Grundlagenstudien und das Screening von Medikamenten. Das zweite Ziel war die Erforschung artspezifischer Variationen in muskuloskelettalen Tiermodellen, insbesondere der Vergleich der Entzündungsreaktionen von Tenozyten verschiedener Modellarten mit denen des Menschen. Diese Forschung gibt Aufschluss über die potenziellen Auswirkungen dieser Unterschiede auf die Ergebnisse von Translationsstudien. Obwohl kein einzelnes Tiermodell die menschlichen Zellen perfekt widerspiegelt, trägt diese Arbeit zu unserem Verständnis muskuloskelettaler Pathologien und artspezifischer Unterschiede bei. Diese Arbeit ist vielversprechend für die zukünftige Untersuchung verschiedener biologischer Phänomene u.a. zum besseren Verständnis der Mechanotransduktionswege, der zellulären Reaktionen auf mechanische Reize, des Tissue Engineering und verwandter Bereiche. Da es noch viele Herausforderungen gibt, ist diese Forschung als Teil einer breiteren Anstrengung zu sehen, das Translationspotenzial, die wissenschaftliche Strenge und ethische Überlegungen bei biomedizinischen Untersuchungen zu verbessern.
Type (eng)
Dissertation
Language
[eng]
Persistent identifier
https://phaidra.vetmeduni.ac.at/o:4690
AC number
AC17667283
DOI
10.34876/KRZV-JV24
Number of pages
68
Date issued
2023
License
All rights reserved